Monografi/värdering för hälso- och sjukvården: RotaTeq

Sammanfattning

RotaTeq är ett pentavalent vaccin mot rotavirus-gastroenterit (RV-GE). Rotavirus är en av de vanligaste orsakerna till diarré hos barn. Vaccinet skyddar mot de vanligast förekommande serotyperna, G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] och G9P[8]. Sammantaget orsakar dessa serotyper > 90 % av rotavirusinfektionerna idag. Vaccinet ges oralt i tre doser med minst fyra veckors intervall till spädbarn från sex veckors ålder.

Den kliniska skyddseffekten av RotaTeq är utvärderad i två fas III-studier inkluderande sammanlagt cirka 70 000 spädbarn från Finland och USA. I en integrerad analys av båda studierna uppskattades skyddseffekten mot allvarlig RV-gastroenterit (orsakad av serotyp G1-G4) till 98,2 % (95 % konfidensintervall (CI): 89,6 %; 100 %) och skyddseffekten mot all RV-GE oavsett svårighetsgrad (orsakad av serotyp G1-G4) till 73,8 % (95 % CI: 67,2; 79,3) för första året efter vaccination. Under andra året uppskattades skyddseffekten till 88,0 % (95 % CI: 49,4; 98,7) för allvarlig RV-GE och 62,6 % (95 % CI 44,3; 75,4) för RV-GE oavsett svårighetsgrad. Serotyp G1P[8] var den vanligast förekommande serotypen i studierna. Slutsatserna om skyddseffekt för G2P[4], G3P[8], G4P[8] och G9P[8] baseras på relativt få fall och den statistiska säkerheten för skyddsdata på dessa serotyper är lägre.

Det finns inget etablerat serologiskt korrelat till skydd, men vaccinet har visats ge upphov till neutraliserande antikroppar mot samtliga serotyper som ingår i vaccinet, samt serum IgA-antikroppar mot rotavirusantigen. Eftersom ett tidigare vaccin mot rotavirus dragits in på grund av misstänkt association med tarminvagination är denna biverkan särskilt studerad hos RotaTeq. Ingen ökad risk för invagination påvisades i kliniska studier inkluderande över 70 000 barn. De vanligast förekommande biverkningarna var diarré, kräkningar och feber. I kliniska studier förekom utsöndring av virusantigen hos 8,9 % av barnen efter första dosen vaccin.

Nationella rekommendationer för användning av rotavirusvacciner kommer att utarbetas av ansvarig myndighet.

Läkemedelsverkets värdering

RotaTeq är ett av två nya orala, levande, försvagade vacciner som godkänts för förebyggande av gastroenterit orsakad av rotavirus. RotaTeq bedöms vara ett nytt värdefullt vaccin för prevention av rotavirusgastroenterit hos småbarn.

Verksam beståndsdel

En 2 ml-dos innehåller:
Rotavirus serotyp* G1 ej mindre än 2,2 x 10⁶ IU^1,2
Rotavirus serotyp* G2 ej mindre än 2,8 x 10⁶ IU^1,2
Rotavirus serotyp* G3 ej mindre än 2,2 x 10⁶ IU^1,2
Rotavirus serotyp* G4 ej mindre än 2,0 x 10⁶ IU^1,2
Rotavirus serotyp* P1[8] ej mindre än 2,3 x 10⁶ IU^1,2
*Human-bovina rotavirusreassortanter producerade i Vero-celler.
¹ Infektiösa enheter.
² Som lägre konfidensintervallsgräns (p = 0,95).

Indikationer

RotaTeq är indicerat för aktiv immunisering av spädbarn från sex veckors ålder för förebyggande av gastroenterit orsakad av rotavirusinfektion.

I kliniska prövningar har effekt visats mot gastroenterit orsakad av rotavirustyperna G1P1[8], G2P[4], G3P1[8], G4P1[8] och G9P1[8].

Användningen av RotaTeq skall ske i enlighet med officiella rekommendationer.

Dosering

Tre doser av RotaTeq ska administreras. Den första dosen av RotaTeq kan administreras från sex veckors ålder, men inte senare än tolv veckors ålder. Doserna ska ges med ett intervall på minst fyra veckor mellan varje dos. Det rekommenderas att alla tre doser administreras före 20-22 veckors ålder. Alla tre doser skall administreras före 26 veckors ålder.

Eftersom det inte finns några data angående utbytbarheten av RotaTeq och andra rotavirusvaccin, rekommenderas det att spädbarn som får sin första dos av RotaTeq bör fortsätta med samma vaccin för de efterföljande doserna.

Inga ytterligare doser rekommenderas efter fullföljande av primärimmuniseringen med tre doser.

Administreringssätt

Får endast administreras oralt.

Klinik

Bakgrund

Rotavirus upptäcktes 1973 och är den enskilt viktigaste orsaken till allvarlig, akut gastroenterit hos spädbarn och barn i hela världen. Rotavirusinfektion drabbar i stort sett alla barn någon gång under de första fem levnadsåren oavsett levnadsstandard, med en högsta incidens mellan sex och 24 månaders ålder i i-länder. Totalt dör cirka 600 000 barn i världen varje år till följd av rotavirusdiarré, varav 85 % i utvecklingsländerna (1). Morbiditeten i rotavirusgastroenterit i industrialiserade länder är också betydande med cirka 1,8 miljoner kliniska konsultationer och 233 000 hospitaliseringar årligen (2). I en undersökning gjord på 1980-talet fann man att rotavirus svarade för cirka 45 % av alla akuta diarrésjukdomar hos svenska barn och mer än 50 % av gastroenteriter som föranledde sjukhusvård (3).

Infektionen karakteriseras av en plötslig debut av frekventa kräkningar följd av vattentunn diarré och hög feber, vilket resulterar i lindrig till allvarlig dehydrering. Inkubationstiden är kort, 1-3 dagar, och symtomen brukar kvarstå 5-7 dagar.

Rotavirus är ett RNA-virus tillhörande reovirusfamiljen. Av dess elva virusproteiner inducerar de två yttre kapsidproteinerna, VP4 (P-protein) och VP7 (G-protein), neutraliserande antikroppar. Baserat på dessa två proteiner klassificeras rotavirus i olika G- och P-serotyper. Totalt har 15 G-typer och 23 P-typer identifierats, varav 10 G- och 11 P-typer isolerats från människa (4). I ett globalt perspektiv är det G-typerna G1, G3 och G4 i förening med P8 och G2 i förening med P4 som dominerar. I en undersökning av 7 000 stammar från Europa visades att G1 enskilt svarade för över 70 % av rotavirusinfektionerna följt av G4 (11 %), G2 (9 %) och G3 (2 %). G9 har ökat dramatiskt under desenaste åren och representerar nu den fjärde vanligaste G- typen globalt sett. I en svensk studie fann man att G1 var den vanligast förekommande serotypen hos barn (72 %) följd av G9 (20 %) (5). Distributionen av G-/P- typer varierar kraftigt över tiden och geografiskt.

Upprepade infektioner förekommer, men är i allmänhet lindrigare än primärinfektionen. Skyddseffekten förefaller öka med antal genomgångna infektioner, från 77 % efter en första infektion till 83 % efter den andra och 92 % efter den tredje infektionen. Betydelsen av korsskydd mellan olika serotyper är inte helt klarlagd, men ett visst skydd mot heterolog infektion efter genomgången primärinfektion har visats (6). Detta korsskydd tycks breddas med efterföljande infektioner. I i-länder återinsjuknar barnen sällan vid re-exponering men i u-länder krävs åtminstone två kliniska infektioner för att bygga upp ett skydd mot symtomatisk infektion. Mekanismen bakom skyddet är inte väldefinierad och inget immunologiskt korrelat till skydd har identifierats. Data tyder dock på att serotypspecifika neutraliserande antikroppar mot VP7 och VP4 har betydelse. Även antikroppar mot andra rotavirusproteiner och cellmedierad immunitet spelar en potentiell roll.

Ett första rotavirusvaccin (Rotashield®) godkändes 1998 i USA. Detta var ett tetravalent reassorterat rhesusapa-human rotavirusvaccin (G1-G4). Vaccinet inkluderades i det generella barnvaccinationsprogrammet i USA. I juli 1999 drogs vaccinet tillbaka från marknaden efter att fall med tarminvagination associerats med vaccination. Risken uppskattades till ett fall på 10 000 vaccinerade barn. Huruvida vaccinet verkligen gav upphov till invagination i sällsynta fall blev aldrig helt klarlagt. Baserat på riskanalyser rekommenderades storskaliga studier (> 60 000 barn) för nya vaccinkandidater för att säkerställa att risken för invagination var mindre än för Rotashield.

Det aktuella vaccinet RotaTeq är ett multivalent vaccin innehållande fem rotavirusstammar av humant och bovint ursprung. Rationalen för denna formulering är att skyddande immunitet delvis är typspecifik, även om ett visst mått av korsskydd förekommer. Stammarna G1-4 är framställda genom att en bovin rotavirusstam via reassortering fått human VP7 av serotyperna G1, G2, G3 eller G4 med bovint VP4 av serotyp P7[5]. Vaccinstam P1[8] består av humant VP4 samt bovint VP7 (G6). Vaccinet innehåller således de fyra G-typer som representerar > 90% av alla kända isolat hos människa.

Klinisk effekt

Det kliniska programmet för RotaTeq omfattar fem fas I/II-studier (n = 3 186) och tre fas III- studier (n = 70 141). De initiala studierna utvärderade olika vaccinformuleringar och användes för att välja optimal formulering, dos och reassortant komposition för fas III- studierna.

Skyddseffekt

Den kliniska skyddseffekten av RotaTeq är utvärderad i två fas III-studier inkluderande sammanlagt cirka 70 000 spädbarn. Dessa studier utgörs av den stora säkerhetsstudien REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial, 006) (n = 69 274) och en mindre studie som bekräftade valet av dos (7) (n = 1 312). Ytterligare en fas III-studie (8) (n = 793) utvärderade enhetligheten i tillverkningen baserat på immunogenicitet och säkerhet av tre vaccinsatser. Fas III-studierna utfördes i elva länder inkluderande Belgien, Costa Rica, Finland, Tyskland, Guatemala, Jamaica, Italien, Mexiko, Sverige, Taiwan och USA. Nästan hälften av försökspersonerna rekryterades från USA (48 %) och därnäst från Finland (33 %).

Friska spädbarn i åldern sex till tolv veckor rekryterades och gavs tre doser vaccin eller placebo med fyra till tio veckors intervall. Ett fall av rotavirus-gastroenterit (RV-GE) definierades som tre eller fler diarréer inom 24 timmar eller kraftiga kräkningar med påvisande av rotavirusantigen i avföringsprov med enzymimmunoassay (EIA). För serotypsbestämning användes PCR. Aktiv övervakning för rotavirusdiarré implementerades på alla försökscentra. Föräldrarna var instruerade att rapportera alla gastroenteritepisoder och samla in avföringsprover inom 14 dagar efter symtomdebut.

I per-protokollanalysen ingick endast fall som inträffat tidigast 14 dagar efter den tredje vaccindosen. Sjukdomens allvarlighetsgrad definierades med hjälp av en 24-poängskala där diarré, feber, beteendeförändringar och kräkningar ingår. Följande definitioner användes: lindrig sjukdom 1-8 poäng, mellansvår sjukdom > 8-= 16 poäng och svår sjukdom > 16 poäng.

I REST-studien (006) analyserades skyddseffekten mot RV-gastroenterit i en predefinierad subgrupp innefattande 5 673 spädbarn (2 834 i vaccingruppen). Primär effektvariabel var skydd mot RV-GE oavsett allvarlighetsgrad orsakad av G-serotyperna inkluderade i vaccinet (G1-G4). Bland sekundära endpoints ingick skydd mot allvarlig RV-GE (G1-G4) och serotypspecifikt skydd (G1-G4 och G9). Resultaten redovisas i Tabell I.

Tabell I. Skyddseffekt mot RV-gastroenterit i REST-studien (006) under första säsongen efter vaccination.

¹N = totalt antal försökspersoner i gruppen som ingick i effektanalysen.
²n = antal fall av RV-GE i gruppen.

Reduktion av incidensen av RV-GE orsakad av G1-G4 under den andra rotavirussäsongen efter vaccination var 88,0 % (95 % CI: 49,4; 98,7) för allvarlig gastroenterit och 62,6 % (95 % CI 44,3; 75,4)för gastroenterit oavsett svårighetsgrad (studie 006).

Dessutom analyserades skyddseffekten bland 68 038 spädbarn (34 035 i vaccingruppen) som en reduktion av antalet hospitaliseringar och besök på akutmottagningar för RV-GE från 14 dagar upp till högst två år efter den tredje dosen. Effekten analyserades också per serotyp (G1-4 samt G9) (Tabell II).

Skyddseffekten mot G3P8, G4P8 och G9P8 var inte statistiskt signifikant under första årets uppföljning (Tabell I), men under uppföljningen av hospitalisering/besök på akutmottagning under två år visades skyddeseffekten mot dessa serotyper vara statistiskt signifikant (tabell II).

Tabell II. Skyddseffekt mot hospitalisering/besök på akutmottagning för RV-gastroenterit i REST studien (006) under två säsonger efter vaccination.

¹N = totalt antal försökspersoner i gruppen.
²n = antal fall av RV-GE i gruppen.

I studie 007 (7) analyserades skyddseffekten mot RV-GE bland 1 312 vaccinerade spädbarn (Tabell III). Analysen omfattar all RV-gastroenterit och allvarlig (> 16 poäng) RV-gastroenterit. Det förekom inga fall av G2 eller G4 och endast ett till två fall av G3 och G9, varför effektanalys endast kunde göras avseende G1.

Tabell III. Skyddseffekt av RotaTeq mot RV-gastroenterit i studie 007 (7) under första säsongen efter vaccination.

¹N = totalt antal försökspersoner i gruppen som ingick i effektanalysen.
²n = antal fall av RV-GE i gruppen.

I en integrerad analys av båda effektstudierna (006, 007, 7) var skyddseffekten mot allvarlig RV-GE 98,2 % (95 % CI 89,6; 100) och skyddseffekten mot all RV-GE 73,8 % (95 % CI 67,2; 79,3).

Serotyp G1P1[8] var den vanligast förekommande G-typen i studierna. Slutsatserna om skyddseffekt för G2P[4], G3P[8], G4P[8] och G9P[8] baseras på relativt få fall och den statistiska säkerheten för skyddsdata för dessa serotyper är lägre.

Immunogenicitet

Det finns idag inget etablerat immunologiskt korrelat till skydd för rotavirusinfektioner. I de kliniska studierna mättes neutraliserande antikroppssvar i serum (SNA) mot de fem humana rotavirusproteinerna som uttrycks på vaccinstammarna (G1, G2, G3, G4 och P1[8]) samt rotavirus-IgA-antikroppssvar (ELISA). Resultaten från REST-studien (006) sammanfattas i Tabell IV.

Tabell IV. Serumneutraliserande antikroppar (SNA) mot vaccinserotyperna samt anti-rotavirus-IgA i studie 006 (REST).

Samtidig administration med andra barnvacciner

Kliniska prövningar som innefattade samtidig administrering av RotaTeq och ett flertal andra rutinvacciner för spädbarn vid två, fyra och sex månaders ålder visade att immunsvaret och säkerhetsprofilen för de administrerade vaccinerna inte påverkades. Skyddseffekten av RotaTeq var opåverkad av samtidig administration med övriga vacciner. RotaTeq kan därför administreras samtidigt som följande monovalenta eller kombinationsvacciner [inklusive hexavalenta vacciner (DTaP-HBV-IPV/Hib)]: DTaP-vaccin (difteri-stelkramp-acellulär kikhosta), Hib-vaccin (Haemofilus influenzae typ b), inaktiverat poliovaccin (IPV), hepatit B-vaccin (HBV) och konjugerat pneumokockvaccin.

Samtidig administrering av RotaTeq och oralt poliovaccin (OPV) har inte undersökts. RotaTeq skall inte ges inom två veckor efter en dos av OPV.

Säkerhetsvärdering

I en subgrupp av spädbarn från tre placebokontrollerade kliniska prövningar (n = 6 130 vaccin/n = 5 560 placebo) utvärderades RotaTeq angående alla biverkningar inom 42 dagar efter vaccination med eller utan samtidig administration av andra pediatriska vacciner. Vaccinrelaterade biverkningar inträffade i en frekvens av 47 % i RotaTeq-gruppen och 46 % i placebogruppen.

De vanligaste oönskade reaktionerna som förekom oftare med vaccin än med placebo var feber (20,9 % vs 18,7 %), diarré (17,6 % vs 13,5 %) och kräkning (10,1 % vs 8,1 %). Även otitis media och bronkospasm rapporterades hos signifikant fler vaccin- än placebomottagare totalt sett, men bland fallen som enligt prövarens bedömning var vaccinrelaterade var dock incidensen av otitis media (0,3 %) och bronkospasm (< 0,1 %) desamma för vaccin- och placebomottagare.

Allvarliga biverkningar bedömdes hos alla försökspersoner (n = 36 150 vaccin och n = 35 536 placebo) från tre kliniska prövningar. Den totala frekvensen av allvarliga vaccinrelaterade biverkningar var 0,1 % i RotaTeq-gruppen och 0,2 % bland placebogruppen.

Invagination

Baserat på erfarenheten med det första rotavirusvaccinet (Rotashield) som drogs in på grund av misstänkt association med tarminvagination är denna biverkan särskilt studerad hos RotaTeq. Utvärdering av förhöjd risk för invagination efter vaccination med RotaTeq var primär effektparameter i REST-studien. Under de kombinerade 42-dagarsperioderna efter varje dos förekom sex fall av invagination hos 34 837 RotaTeq-mottagare jämfört med fem fall hos 34 788 placebomottagare (relativ risk 1,6). Under hela första året av uppföljning inträffade 27 fall av invagination, tolv i RotaTeq-gruppen och 15 i placebogruppen. Det fanns ingen anhopning av fall i vaccingruppen vid någon särskild tidsperiod efter en dos. Detta är av särskilt intresse eftersom det var inom två veckor efter första vaccindosen en ökad risk för invagination observerades associerad med det tidigare rotavirusvaccinet.

Sammantaget påvisades således i REST-studien omfattande över 65 000 barn ingen ökad risk för invagination efter vaccination med RotaTeq. Emellertid kommer invagination att noga övervakas efter godkännandet i särskilda säkerhetsstudier och vid utbredd användning av vaccinet. I produktresumén anges också att alla tre vaccindoser bör ges innan barnet uppnår 20-22 veckor och absolut före 26 veckors ålder för att undvika den åldersperiod när incidensen av invagination är som högst (5-9 månader). RotaTeq är kontraindicerat hos barn med tidigare invagination och med eventuell predisposition för invagination såsom medfödda gastrointestinala missbildningar.

Uppgifter om säkerhet och effekt saknas angående administrering av RotaTeq till spädbarn med nedsatt immunförsvar, spädbarn som infekterats med HIV eller spädbarn som fått blodtransfusion eller immunglobuliner inom 42 dagar före vaccinering.

Begränsade data från 1 007 för tidigt födda spädbarn indikerar att RotaTeq kan ges till prematura barn. Graden av kliniskt skydd är dock okänd.

Det saknas uppgifter om säkerhet och effekt för spädbarn med aktiv mag-tarmsjukdom (inklusive kronisk diarré) eller tillväxtretardation. Administrering av RotaTeq kan övervägas till sådana spädbarn, om det enligt läkarens åsikt medför en högre risk att inte ge vaccinet och om försiktighet iakttas.

I kliniska prövningar påvisades levande vaccinvirus i avföringen hos 8,9 % av vaccinerade barn efter dos 1 och hos endast en vaccinmottagare (0,3 %) efter dos 3. Den högsta utsöndringen inträffade inom sju dagar efter doseringen. Maximalt uppmättes virusutsöndring 15 dagar efter dos 1. Det finns en teoretisk risk för att detta utsöndrade vaccinvirus kan överföras till seronegativa kontakter. RotaTeq bör därför administreras med försiktighet till individer med nära kontakter som har nedsatt immunförsvar.

Uppföljning efter godkännande

I den riskhanteringsplan som företaget skickat in i samband med registreringsansökan anges hur man kommer att följa upp olika säkerhets- och effektvariabler. Risken för tarminvagination kommer att följas bland annat genom ett samarbete med epidemiologer i Tyskland (ESPED) samt en stor säkerhetsstudie i USA (fas IV). Dessutom sker säkerhetsuppföljning genom det ordinarie pharmacovigilance-arbetet. Dessutom kommer studier att genomföras med HIV-infekterade barn.

Referenser

1. Parashar UD, et al. Rotavirus and severe childhood diarrhea. Emerg Inf Dis 2006;12:304-6.
2. Parashar UD, et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Inf Dis 2003;9:565-72.
3. Uhnoo I, et al. Aetiology and epidemiology of acute gastro-enteritis in Swedish children. J Infect 1986;13:73-89.
4. Glass RI, et al. Rotavirus vaccines: current prospects and future challenges.
   Lancet 2006;368:323-32.
5. Rubilar-Abreu E, et al.. Serotype G9 rotavirus infections in adults in Sweden. J Clin Microbiol 2005;43:1374-6.
6. Velazquez F, et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. N Engl J Med 1996;335:1022-8.

7-8. Av tillverkaren inlämnad ej publicerad dokumentation.

Studier
REST (006): Vesikari T, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006;354:23-33.