Centralstimulantiabehandling vid hyperaktivitetssyndrom med uppmärksamhetsstörning (ADHD) hos barn och ungdomar

Riktlinjerna i följande artikel har förankrats hos Sektionen för barnneuropsykiatri inom Svenska föreningen för Barn- och ungdomspsykiatri.

Ett flertal studier stöder sambandet mellan sådana problem i barndomen och ökad risk för kriminalitet och missbruk i vuxen ålder (1, 2). Studier har också påvisat en hög förekomst av hyperaktivitet, impulsivt beteende och koncentrationsproblem under uppväxtåren hos unga kriminella (3). Affektiv sjukdom och personlighetsstörningar har i vuxen ålder likaså konstaterats i ökad frekvens hos personer som i barn- och ungdom beskrivits som överaktiva och koncentrationsstörda (4). Mycket talar alltså för att tidiga och framgångsrika behandlingsinsatser riktade mot barn och ungdomar med ADHD är angelägna.

Redan 1937 påvisades första gången en positiv effekt på överaktivt och impulsivt beteende av dextroamfetamin (5). Därefter har i ett mycket stort antal internationella korttidsstudier värdet av centralstimulantiabehandling vid symtom som överensstämmer med beteckningen hyperaktivitetssyndrom med uppmärksamhetsstörning (ADHD enligt DSM IV) dokumenterats (6, 7). Inga skillnader mellan könen avseende problemprofil eller respons på denna behandling har noterats (8). Entydigt har också konstaterats att behandlingen inte medför någon ökad risk för framtida narkotikamissbruk (9). I Sverige har trots detta under de senaste två decennierna fram till de senaste åren inställningen till beviljandet av licenser varit mycket restriktiv. Detta medförde att under 1970- och 1980-talen ett mycket litet antal licenser beviljades av dåvarande Socialstyrelsens läkemedelsavdelning. Bakgrunden var framför allt det ökade missbruket av bland annat amfetamin och metylfenidat under slutet av 1960- och början av 1970-talet. Speciellt i USA har under samma tid en betydligt liberalare inställning till denna medicinering varit gällande. I Europa har däremot inställningen i frågan varierat mycket mellan olika länder. I Storbritannien har exempelvis behandlingen använts i relativt ringa utsträckning, medan man i Norge har en tämligen lång erfarenhet av en något liberalare förskrivningsrätt begränsad till att omfatta ett mindre antal specialistläkare.

En växande diskussion i Sverige om Socialstyrelsens mycket restriktiva hållning avseende beviljande av licenser för nämnda behandlingsform ledde 1988 till en workshop anordnad av läkemedelsavdelningen med ett antal företrädare bland annat för barn- och ungdomspsykiatri som inbjudna experter (10). Som ett resultat av denna workshop initierades en multicenterstudie angående långtidseffekterna av amfetaminbehandling vid ADHD hos barn i åldrarna 6-11 år. Studien innefattade en initial behandlingsperiod på tre månader, varvid alla barn fick amfetaminbehandling. Därefter vidtog en dubbelblint randomiserad och placebokontrollerad, tolv månader lång period, då hälften av barnen fortsatte sin amfetaminbehandling medan övriga fick placebotabletter. Till sist gavs placebo till alla barn under tre månader. Studien genomfördes i samverkan mellan å ena sidan Socialstyrelsens läkemedelsavdelning (under senare delen av studien Läkemedelsverket) och å andra sidan Barnneuropsykiatriska kliniken i Göteborg, samt de tre barnpsykiatriska universitetsklinikerna i Uppsala, Umeå och Malmö-Lund. Den omfattade 62 barn och har presenterats vid Svenska Läkaresällskapets Riksstämma hösten 1996 och har även publicerats (11). Studien visade att amfetamin signifikant förbättrade koncentrationsförmåga, överaktivitet och även andra beteendeproblem under behandlingstiden jämfört med placebo. Biverkningarna av amfetaminbehandling var också få och relativt lindriga.

Med denna studie som bakgrund har principerna för centralstimulantiaförskrivning i Sverige setts över efter ingående diskussioner mellan Läkemedelsverket och barnpsykiatrisk expertis inom området. Ett antal kliniker med specificerade kvalifikationer har beviljats s k kliniklicens för namngivna läkare på kliniken. Detta möjliggör förskrivning av denna typ av läkemedel utan individuell licensansökan. För övriga läkare kvarstår dock kravet på licensansökan med motivering i varje enskilt ärende.

I Sverige aktuella centralstimulerande läkemedel

För alla de förekommande preparaten på marknaden idag gäller att de framför allt har en dopaminerg och noradrenerg agonistisk effekt, dvs de höjer koncentrationen av dopamin och noradrenalin i CNS.

Amfetamin (amfetaminsulfat, en blandning av levo- och dextroamfetamin) marknadsförs i Sverige av Recip och finns i tabletter på 5 mg. De farmakokinetiska kunskaperna om detta preparat är bristfälliga. Effekterna sätter in ungefär 0,5-1 timme efter intag och den största effekten ser man efter cirka två timmar. Halveringstiden motsvarar omkring 4-6 timmar. Elimineringen torde motsvara den för dextroamfetamin. Vanlig inledningsdos är 2,5-5 mg morgon och lunch. Doseringen sker vanligen 2-3 gånger/dag och efter en försiktig höjning ligger ofta den slutliga dosen på 0,5-1,0 mg/kg/dag. Högre doser än 1,5 mg/kg/dag avrådes.

Dexamfetamin (dextroamfetaminsulfat) används ofta internationellt. Det finns i Sverige endast tillgängligt som ex tempore-beredning. Effekten sätter in 0,5-1 timme efter intag och är störst efter två timmar. Den genomsnittliga halveringstiden är strax under sju timmar. Elimineringen sker delvis via nedbrytning i levern och delvis via utsöndring med urinen. Vanlig inledningsdos är 2,5 mg morgon och lunch. Dosen höjs sedan försiktigt upp till en nivå ofta motsvarande 0,3-1,5 mg/kg/dag uppdelat på 2-3 doser. Doser över 40 mg/dag avrådes.

Ritalin (metylfenidat) är det internationellt mest dokumenterade preparatet i denna grupp. Det marknadsförs i Sverige av Novartis och kan förskrivas i tabletter på 10 mg. Effekten sätter in 0,5- 1 timme efter intag och är störst efter 1-2 timmar. Den genomsnittliga halveringstiden är drygt 2,5 timmar. Elimineringen sker via metabolisering i levern. Vanlig inledningsdos är 5 mg morgon och lunch, vilken försiktigt höjs till en dos som ofta kommer att ligga på 0,3-1,0 mg/kg/dag uppdelat på 2-3 doser. Doser över 60 mg/dag avrådes.

Behandlingseffekter

För de nämnda preparaten är effekterna jämförbara, dock med betydande variation från individ till individ. Ett barn som inte svarat tillfredsställande på ett av preparaten kan få positiv respons på något av de övriga. Av tabell I framgår de effekter som generellt påvisats i olika korttidsstudier (12).

Tabell I. Dokumenterade positiva effekter av centralstimulantiabehandling

Uppmärksamhet	Matematik  (prestationer)	Motorisk  aktivitet
Impulskontroll	Stavning    (prestationer)	Avledbarhet
Planeringsförmåga	Självkänsla	Aggressivitet
Socialt samspel  (med föräldrar, lärare, kamrater)	Självkritik	Störande beteende
Kognitiv nivå	Finmotorik	Reaktionstid
Korttidsminne	Grovmotorik
Inlärningsförmåga
Skolresultat   (allmänt)

Biverkningar

Amfetamin/dexamfetamin och ritalin har ungefär samma biverkningsprofil (se Tabell II). Vanligast är således minskad aptit och insomningssvårigheter samt oroligsömn. Den försämrade aptiten står ofta kvar över längre tid och det är därför viktigt att noggrant följa viktutvecklingen. Extra näringstillskott kan ibland krävas. Sömnproblemen brukar vanligen minska eller gå över efter några veckor, men en tidigareläggning av lunchdosen alternativt en högre dos på morgonen och en lägre mitt på dagen kan lindra denna biverkan. När barnets överaktivitet är uttalad på sen eftermiddagstid och på kvällen kan ibland paradoxalt nog insomnande och även nattsömn radikalt förbättras genom en liten dos vid 16-17-tiden.

Buksmärtor och huvudvärk förekommer i många fall initialt och vid dosökningar, men brukar vara snart övergående. Som en mycket ovanlig biverkan har blodtrycksförhöjning och hjärtklappning noterats (13). Detta motiverar, framför allt den första tiden av medicineringen, en extra uppföljning av blodtryck och puls. I sällsynta fall kan detta vara en biverkan som motiverar en utsättning av farmakoterapin. Tics kan möjligen framkallas av centralstimulantiabehandling, men framför allt räknar man numera med att tics som finns redan vid medicinstarten i vissa fall kan förvärras av behandlingen. Det är alltså viktigt att noggrant ge akt på eventuell ticsutveckling och att väga vinster i form av förbättrad koncentration och minskad överaktivitet mot ticsens svårighetsgrad (14). Framför allt vid behandling av barn med autistiska drag eller med autistiskt syndrom kan stereotypier uppträda eller förvärras (15).

Många barn blir i början av behandlingen känsligare, lättare ledsna och framstår ibland som "trötta". I allmänhet rör det sig om en övergående reaktion, som sannolikt i hög grad hänger samman med barnets förbättrade förmåga att reflektera över sina svårigheter. I sällsynta fall kan direkt depressiva bilder med behov av mer specifika terapeutiska åtgärder uppträda (16), men i de flesta fall är den viktigaste hjälpen till barnet att man ger det extra tid att prata om sina känslor och upplevelser. Speciellt i inledningsskedet av behandlingen är detta mycket viktigt. En ökad irritabilitet och en kraftigt ökad överaktivitet kan hos enstaka barn ses tidigt efter inledd medicinering (17), något som kan motivera att man avbryter denna. Även förvirring, psykotiska reaktioner, liksom agitationstillstånd, kan uppträda i sällsynta fall (11, 18, 19), men då hos barn som tidigare reagerat på detta sätt eller hos barn med klara hjärnskador. Tillstånden viker vid utsättning av terapin.

En viss minskning av längdtillväxten ses efter två eller flera års behandling utan uppehåll. Eftersläpningen i tillväxten, som är av relativt ringa omfattning, kompenseras dock när man slutar med medicineringen och helst årliga behandlingsuppehåll under sommarferierna motverkar denna biverkan (20). Ritalin, men ej amfetamin/dexamfetamin, har enligt några rapporter visat sig kunna ge sänkt kramptröskel, något som väl motiverar extra försiktighet vid dåligt eller ej kontrollerad epilepsi (21). Vid tveksamhet bör i sådana situationer amfetamin föredras. Erfarenheter talar dock för att vid väl kontrollerad epilepsi dosen av aktuellt antiepileptiskt läkemedel ibland kan sänkas vid samtidig centralstimulantiabehandling.

Anfallsfrekvensen kan i sådana fall också minska vid samtidig behandling av ADHD med såväl ritalin som amfetamin/dexamfetamin. Också enstaka fall av urticaria och andra ospecifika hudutslag finns rapporterade. De försvinner vid behandlingens avbrytande.

Tabell II. Biverkningar av centralstimulantiabehandling

Licensförskrivning

Amfetamin, ritalin och dexamfetamin har kunnat förskrivas på licens till barn med ADHD/DAMP sedan 1977. De första tio åren var antalet ansökningar mycket litet, mindre än tio per år. Den svenska långtidsstudiens positiva resultat ledde till en ökad förskrivning och t o m december 1998 hade sammanlagt cirka 1 750 barn fått denna behandling. Av dessa är cirka 15% flickor. Mest omfattande är förskrivningen av amfetamin och ritalin.

Kunskapen om hur länge behandlingen skall pågå är begränsad. Behandlingen bör därför omprövas regelbundet. Vid positiv effekt kan eventuellt behandlingen fortsätta tills skolgången är avslutad. Dock bör utsättningsförsök göras varje-vartannat år.

Cirka 60-80% av barn med diagnostiserad ADHD, som fått centralstimulerande läkemedel förskrivet, svarar positivt på medicineringen (22 ).

Komplicerade ärenden bedöms av konsult, t ex barn med betydande komorbiditet. Ett antal kliniker har kliniklicens för behandling med amfetamin /ritalin.

En omsorgsfull motivering till förskrivningen krävs liksom en redovisning av symtom och genomförd utredning och vilka åtgärder som vidtagits. Särskild vikt läggs vid att stödet i förskola/skola samt familjestödet är optimalt och att symtomen trots detta är handikappande.

De uppgifter som alltid bör framgå av ansökan är följande:

• Diagnos: Uppfylles kriterierna för ADHD enligt DSM IV?
• Aktuell symtombild, som föranleder licensansökan, omsorgsfullt beskriven. Föreligger symtom både i hem/förskola/skola? När noterades symtomen första gången?
• Graviditet, förlossning och tidigare kroppslig hälsa.
• Tidigare psykisk utveckling, beteende och psykiska symtom.
• Psykologisk utredning (aktuell och tidigare) metoder och resultat. (Åtminstone WPPSI, WISC eller WAIS beroende på ålder.) Kognitiva nivån skall anges.
• Aktuell allmänsomatisk och neurologisk/neurofysiologisk utredning (inklusive resultat av EEG (sömndepriverat) om ej epilepsi anamnestiskt helt kan uteslutas).
• Tidigare och aktuella familjestödjande åtgärder skall redovisas.
• Tidigare och aktuella stödåtgärder i förskola/skola skall redovisas.
• Annan pågående medicinering (med eventuella centralnervösa effekter) samt resultat av tidigare medicineringsförsök angående aktuellt tillstånd skall anges.
• Beskrivning av social situation (inklusive förekomst av missbruk i familj och närmiljö) samt föräldrars inställning till medicinering.
• Planerade former för insättning/uppföljning av medicineringen samt aktuell ansvarig läkare.
• Sökande läkares specialitet och tjänstgöringsplats samt eventuell samverkan med specialistläkare. Ansvarig läkare bör vara specialist i barn- och ungdomspsykiatri eller i barnneurologi och habilitering och dessutom ha god erfarenhet av denna typ av medicinering.
  

Nedanstående tillstånd utgör exempel på sådana där behandlingen bör ske med noggrann övervakning och försiktighet (16):

• Pågående behandling med klonidin (23), tricykliska antidepressiva (exklusive imipramin, som är kontraindicerat - se nedan), antikoagulantia, sympatomimetika, antikoagulantia, fenobarbital, fenytoin, primidon, etosuximid och betareceptorblockerare
• Stark agitation
• Svåra ticssyndrom
• Mycket ängsliga barn eller barn med stark benägenhet för psykosomatiska reaktioner
• Depression eller symtombilder dominerade av uttalad dysfori
• Autism eller autistiska drag med stereotypier
• Svåra hjärnskadesyndrom, svår mental retardation
• Ej tillfredsställande kontrollerad epilepsi
• Insulinkrävande diabetes mellitus (insulinbehovet kan ändras)
  

Relativ eller absolut kontraindikation för denna behandling utgör (16):

• Graviditet
• Progressiv neurologisk sjukdom
• Bristande samarbete hem-skola
• Bristande förmåga hos familjen att genomföra medicinering eller att sköta nödvändiga kontroller
• Högt blodtryck, allvarlig kardiovaskulär sjukdom
• Psykos (aktuell eller tidigare)
• Glaukom
• Uttalad lågviktighet/kortväxthet (> -2 SD)
• Pågående behandling med moklobemid eller imipramin  
  

Utgångsdata inför insättning av medicineringen

För att möjliggöra en fortsatt utvärdering av behandlingseffekterna och biverkningarna bör följande data samlas in vid medicineringsstarten:

a. Aktuell vikt, längd, blodtryck och puls
b. Kartläggning av beteendet i hemmet (inklusive Conners skattningsformulär ifyllt - Appendix 1)
c. Kartläggning av beteendet i skolan (inklusive Conners skattningsformulär ifyllt – Appendix 1)
d. Kartläggning av symtom som kan uppträda som biverkningar av behandlingen (inklusive ett "biverkningsformulär" ifyllt av föräldrarna – Appendix 2)

Insättningsförfarande

En vanlig insättningsdos av amfetamin är ½-1 tablett à 5 mg ungefär kl 7-8 (helst omedelbart före frukost) och 11-12 (helst strax före lunch). För ritalin gäller i allmänhet ½ tablett inledningsvis vid nämnda tidpunkter. Fortsättningsvis höjs dosen mycket försiktigt en, någon gång två gånger, per vecka tills den bästa kliniska effekten uppnåtts utan stora biverkningar. Slutdosen kan variera mycket från barn till barn, men ligger i allmänhet på de nivåer som tidigare nämnts. I många fall inkluderar detta även en tredje dos vid 16-17-tiden i de fall barnet "varvar upp" i slutet av eftermiddagen med svårigheter att koppla av och somna på kvällen.

Effekter av behandlingen samt uppföljning

I första hand eftersträvas en förbättrad koncentrationsförmåga, uppmärksamhet och uthållighet med minskning av lättavledbarhet, impulsivitet och överaktivitet, när sådan förekommer.

Förbättrade prestationer kvalitativt och kvantitativt i matematik och språk, såväl som förbättrad fin- och grovmotorisk förmåga, kan som nämnts ovan också noteras hos vissa barn. I de fall koncentrationsstörningen kommit till uttryck i form av ökad uttröttbarhet eller "dagdrömmeri" kan en förbättring av dessa symtom ses. Effekternas omfattning från barn till barn varierar dock mycket starkt, vilket gör ett nära samarbete mellan ansvarig läkare, föräldrar och lärare angeläget.

Framför allt de mycket ovanliga blodtrycks- och pulsreaktionerna motiverar att man i samband med medicineringsstarten kontrollerar blodtryck och puls. Kontrollen av dessa värden sköts därefter vid läkarbesök och uppföljning däremellan sker vid behov. I de allra flesta fall kan detta klaras av i samarbete med skolsköterska eller distriktssköterska. Vikt- och längdutveckling ska regelbundet följas, något som lämpligen sker i samband med läkarkontrollerna, och andra biverkningar diskuteras också med ansvarig läkare. Dessa, såväl som övriga kliniska effekter, är viktiga för att styra doshöjning och slutlig dosnivå. 

Lämplig tidpunkt för utvärdering av eventuell medicineffekt är vanligen efter 1-2 månaders behandling. Under denna tid krävs täta kontroller. Intervallen mellan läkarkontrollerna kan successivt öka när man väl kommit till en fungerande dosnivå. Om effekten är god är regeln att pröva behandlingen ett läsår framåt.

Om behandlingen startar mitt under ett läsår bör den i allmänhet fortsätta t o m läsåret efter. 

Regelbundna utsättningsförsök rekommenderas därefter och bör, om så är möjligt, ske i början av varje sommar och då med successiv uttrappning av medicinen under cirka fyra veckors tid. Kommande hösttermin bör starta medicinfri om ej beteendet avsevärt försämrats under sommaren. I dessa fall eller vid uttalad försämring i början av terminen, bör behandlingen sättas in på nytt och ofta krävs då ytterligare ett läsårs behandling parallellt med övriga stödinsatser.

Vanligt är att minst 2-3 läsårs behandling är nödvändig innan man mer bestående kan avsluta medicineringen och i många fall krävs betydligt längre behandlingstider, i vissa fall upp i vuxen ålder.

Vid uppföljning av behandlingseffekter är alltid, vid sidan av föräldrarnas och lärarnas rapporter samt observationer av barnet i den kliniska undersökningssituationen, strukturerade beteende-skattningar av barnet till stor hjälp. Conners 10-item-formulär (se Appendix 1) (11) är därvid exempel på ett instrument enkelt att administrera i såväl hem som skola/förskola och fullt möjligt att använda för sådana återkommande utvärderingar. Uppträdandet av biverkningar kan strukturerat även följas med hjälp av återkommande genomgång av ett "biverkningsformulär" (se Appendix 2) tillsammans med föräldrarna och barnet. Som ett överskådligt sätt att följa receptförskrivning, dosförändringar samt beteende- och biverkningsutvecklingen rekommenderas även ett formulär i patientjournalen med utseende motsvarande Appendix 3. Detta kan även vara ett gott underlag för de årliga rapporter som Läkemedelsverket kräver angående de patienter för vilka licens beviljas.

Referenser

1. Biederman J, Wilens TE, Mick E, Faraone SV, Spencer T. Does attention-deficit hyperactivity disorder impact of the developmental course of drug and alcohol abuse and dependence? Biol Psychiatry 1998;44:260-8.
2. Gittelman R, Mannuzza S, Shenker R, Bonagura N. Hyperactive boys almost grown up. Archives of General Psychiatry 1985;42.
3. Dalteg A. Avancerade unga lagöverträdare. .Akademisk avhandling, Lunds universitet, 1990.
4. Gillberg C. Outcome of childhood onset attention disorders. I: Unge & voksne med MBD/DAMP - Rapport fra 4. nordiske symposium om MBD/DAMP den 18-20 oktober 1996 i Århus, Danmark, s. 35-46.
5. Bradley C. The behavior of children receiving benzedrine. Am J Psychiatry 1937;94:577-85.
6. Jacobvitz D, Sroufe A, Stewart M, Leffert N. Treatment of attentional and hyperactivity problems in children with sympatomimetic drugs: A comprehensive review. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990;29:677-88.
7. Stevenson RD, Wolraich MD. Stimulant medication therapy in the treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder. Ped Clin North Am 1989;36:1183-97.
8. Sharp WS, Walter JM, Marsh WL, Ritchie GF, Hamburger SD, Castellanos FX. ADHD in girls: clinical comparability of a research sample. J Am Acad Adolesc Psychiatry 1999;38:40-7.
9. Dulcan MK. Using psychostimulants to treat behavioral disorders of children and adolescents. Child and Adolescence Psychopharmacology 1990;1:7-22.
10. Medikamentell behandling av uppmärksamhetsstörningar med hyperaktivitet hos barn. Information från Läkemedelsverket 1991;1:7.
11. Gillberg C, Melander H, Knorring AL, Janols LO, Thernlund G, Hägglöf B et al. Long-term stimulant treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder symptoms. Arch Gen Psychiatry 1997:54:857-64.
12. Barkley R, DuPaul GJ, Costello A. Stimulants. I: Werry JS & Aman MG (red). Practitioners guide to psychoactive drugs for children and adolescents. New York and London: Plenum Publishing Corporation, 1993:206-38.
13. Brown RT, Sexson SB. Effects of methylphenidate on cardiovascular responses in ADHD adolescents. J Adoles Health Care 1989;10:179-83.
14. Gadow KD, Sverd J, Sprafkin J, Nolan EE, Ezor SN. Efficacy of methylphenidate for attention-deficit hyperactivity disorder in children with tic disorder. Arch Gen Psychiatry 1995;52:444-55. 
15.  Aman MG. Stimulant drug effects in developmental disorders and hyperactivity - toward a resolution of disparate findings. J Autism Dev Disord 1982;12:385-98.
16. Rosenberg DR, Holttum J, Gershon S. Stimulants. I: Rosenberg DR, Holttum J, Gershon S (red). Textbook of pharmacotherapy for child and adolescent psychiatric disorders. New York: Brunner/Mazel Publishers, 1994;34-9:43-4.
17. Johnston C, Pelham WE, Hoza J, Sturges J. Psychostimulants rebound in attention deficit disordered boys. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1988;27:806-10.
18. Lucas AR, Weiss M. Methylphenidate hallucinosis. JAMA 1971;217:1079-81.
19. Ney PG. Psychosis in a child associated with amphetamine administration. Can Med Assoc J 1967;97:1026-9.
20. Klein RG, Mannuzza S. Hyperactive boys almost grown up: III. Methylphenidate effects on ultimate height. Arch Gen Psychiatry 1988;45:1131-4.
21. Gross-Tsur V, Manor O, van der Meere J, Joseph A, Shalev RS. Epilepsy and attention deficit hyperactivity disorder: is methylphenidate safe and effective? J Pediatr 1997;130:670-4.
22. Barkley R. Attention deficit hyperactivity disorder. New York and London: The Guilford Press, 1990.
23. Swanson JW, Flockhart D, Udrea D, Cantwell D, Connor D, Williams L. Letter to the Editor: Clonidine in the treatment of ADHD: Questions about safety and efficacy. J Child Adolesc Psychopharmacology 1995;5:301-4.