Prostaglandinsynteshämmare (acetylsalicylsyra, NSAID inklusive coxiber) under graviditet – slutsatser från EU-utredning om risk för fosterpåverkan

den 16 juni 2004

Läkemedelsverket (LV) har medverkat i en utredning inom den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEA) biverkningsnämnd om riskerna med användning under graviditet, av läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen, det vill säga ’icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel’ (NSAID inklusive coxiber) och acetylsalicylsyra (ASA). Dessa läkemedel har sedan tidigare varningar i produktresumé och bipacksedel mot användning i slutet av graviditeten.

I november 2003 informerade LV om utredningen och rekommenderade i avvaktan på dess slutförande, att prostaglandinsynteshämmare endast skulle användas efter särskilt övervägande under graviditetens första och andra trimester. Liksom tidigare avråddes från bruk under tredje trimestern och användning runt förväntad förlossning var sedan tidigare kontraindicerat. Risken för låga doser ASA (cirka 100 mg/dygn) under andra och tredje trimestern bedömdes vara ringa men ASA borde undvikas under den första trimestern.

Utredningen är nu slutförd och utmynnar i att man inte kan utesluta att hämning av prostaglandinsyntesen i tidig graviditet kan påverka graviditeten och/eller fosterutvecklingen på ett negativt sätt. Bakgrunden är att data från epidemiologiska studier och djurstudier givit upphov till misstankar om ett samband mellan användning av prostaglandinsynteshämmare under tidig graviditet och tidiga missfall och missbildningar. Det är samtidigt viktigt att framhålla att NSAID och ASA sannolikt har använts av ett mycket stort antal gravida kvinnor som fött friska barn, vilket talar för att risken för missbildning, om den finns, är mycket låg.

Risken för tidiga missfall

Två studier, publicerade i British Medical Journal (BMJ) 2001 och 2003 (1,2) har rapporterat en ökad risk för tidiga missfall vid medicinering med NSAID. Det går dock ej att utesluta ett eventuellt samband med den underliggande sjukdom, för vilken behandlingen givits, vilken i sig skulle kunna påverka missfallsrisken. Djurstudier ger dock visst stöd för hypotesen om ökad risk för tidiga missfall genom att substanser som hämmar prostaglandinsyntesen kan störa implantationen av det befruktade ägget.

Risken för missbildning

I en studie (3) som utgår från det Medicinska Födelseregistret sågs en högre förekomst av hjärtmissbildning än förväntat. Bland 2 557 barn födda av mödrar som rapporterat intag av NSAID (ASA exkluderat) under tidig graviditet, sågs 36 fall, vilket kan jämföras med det förväntade antalet på cirka 20 fall (OR 1,86 [95 % CI 1,32 - 2,62]). Missbildningarna var i de flesta fall av lindrig art. Resultat från ett större material från samma register (4) medger inga ytterligare slutsatser. Det kan således inte klarläggas om ökningen är slumpmässig eller beror på en verklig effekt av NSAID. Om ett samband föreligger är riskökningen sannolikt kopplad till långvarigt bruk av NSAID. En eventuell effekt är sannolikt också dosberoende. I djurstudier har tillförsel av prostaglandinsynteshämmare visats leda till ökad förekomst av flera missbildningar, inklusive kardiovaskulära, när exponering skett under den organbildande perioden (5,6). Vad gäller ASA, talar epidemiologiska studier inte för en totalt ökad missbildningsrisk. Vidare tyder kliniska studier på att användning av mycket låga doser av ASA (<100 mg/dygn) vid vissa obstetriska tillstånd, vilka kräver särskild uppföljning, inte tycks innebära ökad risk för missbildning (7).

Rekommendation

Läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen skall användas under den första och andra trimestern av graviditeten endast om det är absolut nödvändigt och endast efter läkares ordination. Om prostaglandinsynteshämmare används under den första och andra trimestern av graviditeten bör dosen vara så låg och behandlingstiden så kort som möjligt. Bruk under tredje trimestern och runt förväntad förlossning är kontraindicerat på grund av risk för påverkan på hjärta och njurar hos fostret, samt risk för förlängd blödningstid och hämning av uteruskontraktioner hos modern. Risken med låga doser ASA (<100 mg/dygn) under graviditeten bedöms vara ringa. För doser av ASA över 100 mg/dygn gäller samma rekommendationer som ovan.

Bruk av läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen skall undvikas av kvinnor som planerar graviditet. Om prostaglandinsynteshämmare används av en kvinna som önskar bli gravid bör dosen vara så låg och behandlingstiden så kort som möjligt.

Aktuella produkter

På den svenska marknaden finns ett stort antal produkter som hämmar prostaglandinsyntesen, såväl ASA som NSAID inklusive coxiber. Dessa läkemedel kan vara receptbelagda eller receptfria. Användningen varierar mellan regelbundet intag vid svåra kroniska tillstånd och enstaka tabletter vid tillfälliga besvär. Även dosen kan variera avsevärt.

Regulatorisk aktivitet

Produktresuméer och patientinformation för ASA- och NSAID-preparat håller på att uppdateras med ovan beskrivna information.

Referenser

  1. Nielsen GL et al. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study. BMJ 2001 Feb 3;322(7281):266-70.
  2. Li DK et al. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. BMJ 2003 Aug 16;327(7411):368.
  3. Ericson A, Källen BA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in early pregnancy. Reprod Toxicol 2001;15(4):371-5.
  4. Källén BA, Otterblad Olausson P. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol 2003;17(3):255-61.
  5. Cappon et al. Relationship between cyclooxygenase 1 and 2 selective inhibitors and fetal development when administered to rats and rabbits during the sensitive periods for heart development and midline closure. Birth Defects Res Part B Dev Reprod Toxicol 2003 Feb;68(1):47-56.
  6. Cook et al. Analysis of the Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug (NSAID) Literature for Potential Developmental Toxicity in Rats and Rabbits Birth Defects Research (Part B) 68:5-26, 2003.
  7. Kozer et al. Birth Defects Research (Part B) 68:70-84, 2003.
 
 
 
 
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala | 018-17 46 00 | registrator@mpa.se | Ytterligare kontaktinformation | Om cookies